Механизм действия пероральных сахароснижающих препаратов. Применение сахароснижающих препаратов Пероральный сахароснижающий препарат из группы сульфонилмочевины

Секретагоги. Секретагогами называют лекарственные средства, которые увеличивают выделение инсулина из -клеток поджелудочной железы. К секретагогам относят 3 основные группы веществ (см. классификацию).

Производные сульфонилмочевины.

Эта группа лекарственные средств применяется в клинической практике с 1955 г. Открыта была совершенно случайно в 1942 г Janbon и сотр.

Механизм действия. В настоящее время полагают, что у всех производных сульфонилмочевины имеется 3 основных механизма действия:

Усиление секреции инсулина -клетками поджелудочной железы. Производные сульфонилмочевины связываются со специфическими рецепторами, расположенными в калиевых каналах клеточной мембраны.

Калиевый канал представляет собой комплекс из 2 белков: канального белка KIR 6.2, который формирует ионный туннель в мембране клетки и рецепторного белка SUR, который имеет 2 субъединицы – наружную в 140 кДа и внутреннюю в 65 кДа (именно эта субъединица и содержит активный центр рецептора). В зависимости от строения SUR-белка различают 3 вида каналов:

SUR-1 – каналы -клеток поджелудочной железы, отвечают за секрецию инсулина.

SUR-2A – каналы кардиомиоцитов, обеспечивают противоаритмическую и антиангинальную защиту миокарда.

SUR-2B – каналы гладкомышечных клеток сосудов, обеспечивают их расширение.

Молекула производных сульфонилмочевины взаимодействует вначале с наружным белком SUR. Это приводит к растворению лекарства в мембране клетки и взаимодействию с активным центром белка 65 кДа. Занимая активный центр, производные сульфонилмочевины блокируют канал калия – они не позволяют ему открываться. Ток ионов калия из клетки прекращается и мембрана становится менее гиперполяризованной. Это способствует открытию каналов для ионов кальция и его поступлению в клетку. Увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция способствует секреции инсулина.

Снижение секреции глюкагона -клетками поджелудочной железы. До конца этот механизм действия не изучен. Установлено, что секреция глюкагона снижается лишь при длительном применении пероральных сахаропонижающих средств.

Производные сульфонилмочевины увеличивают сродство рецепторов тканей-мишеней к инсулину, способствуют транслокации переносчиков глюкозы GLUT-4 в мембрану клетки, повышают активность ключевых ферментов липогенеза (глицерол-3-фосфоацил трансферазы) и гликогенеза (гликоген-синтетазы). При этом данный эффект производных сульфонилмочевины может составлять до 40-50% аналогичного эффекта инсулина.

Показания для назначения производных сульфонилмочевины: ИНСД при отсутствии эффекта от диетотерапии и режима физических нагрузок.

НЭ: Производным сульфонилмочевины в той или иной степени присущи следующие нежелательные эффекты:

Диспепсические явления – тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастрии. Эти нежелательные эффекты можно ослабить при введении препарата во время еды.

Аллергические реакции, чаще всего в виде кожных поражений (сыпь, синдром Лайелла, Стивенса-Джонсона и др.).

Гематотоксические реакции (угнетение тромбопоэза и лейкопоэза), гемолиз эритроцитов, обострение порфирии. Чаще всего данная группа эффектов возникает при использовании карбутамида.

Гепатотоксические реакции – желтуха, обусловленная холестазом. Для профилактики данного эффекта необходимо не реже 1 раза в месяц контролировать у пациентов уровень билирубина и щелочной фосфатазы в крови.

Гипогликемическая кома. Развивается при превышении пациентом рекомендованной дозы лекарства или употреблениии лекарства, без последующего приема пищи. Для гипогликемии, вызванной пероральными сахаропонижающими средствами не характерна потливость. Гипогликемия носит рецидивирующий характер (повторно возникает в течение нескольких часов после купирования приступа), что связано с длительным действием производных сульфонилмочевины, особенно II поколения.

Тетурамоподобный эффект при приеме алкоголя. Возникает через 15-30 мин после употребления спиртного напитка. Проявляется тахикардией, головной болью, гиперимией лица и верхней половины туловища, повышением температуры кожи.

Привыкание (резистентность). Характеризуется снижением сахаропонижающего эффекта производных сульфонилмочевины через 4-5 лет их регулярного применения. Обусловлена истощением -клеток поджелудочной железы, прогрессированием в них аутоиммунных поражений под влиянием производных сульфонилмочевины.

Блокада калиевых каналов миокарда. Данный эффект снижает устойчивость миокарда к гипоксии, оказывает проаритмическое действие. В 1970 г были опубликованы результаты исследования UGDP (Университетской группы по программе изучения диабета) в котором было показано, что терапия производными сульфонилмочевины в 2,5 раза повышает риск смерти от сердечно-сосудистых осложнений у таких больных. Однако, в 1998 г завершилось подведение итогов Британского проспективного исследования диабета (UKPDS), согласно которому производные сульфонилмочевины не повышают смертность от сердечно-сосудистых осложнений, но существенно и не снижают ее.

В настоящее время не имеется убедительных доказательств, что какое-либо из производных сульфонилмочевины имеет преимущества перед другими средствами этой группы. Однако, несмотря на общность механизма действия, показания для применения и нежелательные эффекты производные сульфонилмочевины имеют различные фармакокинетические характеристики и фармакологические эффекты.

Карбутамид (Carbutamide , Bucarbane ) ФК: относительно быстро инактивируется в печени, время действия составляет 6-8 часов.

ФЭ: 1) увеличивает секрецию инсулина и его концентрацию в крови. При длительном применении секреция инсулина понижается, но на гипогликемизирующем эффекте это не сказывается; 2) сахаропонижающее действие – карбутамид понижает концентрацию глюкозы в крови; 3) слабый диуретический эффект.

При использовании карбутамида достаточно часто возникали гематотоксические осложнения, поэтому его применение после 1998 г практически прекратилось.

РД: Принимают внутрь перед едой вначале по 1,0 г 2 раза в день, затем после улучшения состояния по 0,25-0,5 г 2 раза в день.

ФВ: таблетки по 0,5.

Толбутамид (Tolbutamide , Butamide ) – является аналогом карбутамида, но значительно реже вызывает гематологические осложнения. Для него характерен определенный антидиуретический эффект, который связан со способностью толбутамида стимулировать вазопрессиновые рецепторы почек. При использовании толбутамида возможна задержка жидкости, развитие отеков, гипонатриемия.

РД: лучше всего применять несколько раз в сутки (например, перед каждым основным приемом пищи и сном) по 500 мг. Суточная доза составляет 1,0-2,0 г.

ФВ: таблетки по 0,25 и 0,5.

Г
липизид (Glipiside , Minidiab , Glibinese ) . ФК: как и все средства II поколения глипизид на 98-99% связан с белками крови, поэтому одновременный прием других лекарственных средств, которые способны также интенсивно связываться с белками крови (фенитоин, НПВС, сульфаниламиды) может приводить к вытеснению глипизида из связи с белками, увеличению доли свободного лекарства и резкому усилению гипогликемизирующего эффекта. Глипизид хорошо всасывается из ЖКТ, инактивация его происходит в печени (при этом образуется до 4 неактивных метаболитов). Выведения осуществляется почками (90%) и слизистой ЖКТ (10%).

ФЭ: Помимо гипогликемизирующего и слабого диуретического действия глипизид обладает антиатерогенным эффектом – он улучшает липидный спектр крови, снижает уровни холестерина и триглицеридов в плазме крови, повышает уровень холестерина в ЛПВП.

РД: Вначале назначают внутрь по 2,5 мг 1 раз в день перед завтраком. В последующем дозу повышают на 2,5 мг в неделю до оптимальной (но не более 20 мг/сут), которую назначают в 2 приема.

ФВ: таблетки по 0,005 и 0,01.

Г
ликвидон (Gliquidone , Glurenorm ) . ФК: В отличие от других производных сульфонилмочевины обладает печеночной элиминацией (95% принятой дозы выводится с желчью). В связи с этим не требуется коррекция дозы у пациентов с заболеваниеями почек. Считают, что гликвидон наиболее показан пациентам с ИНСД и патологией почек (в том числе диабетической нефропатией).

РД: Лечение начинают с 15 мг 1 раз в день утром, постепенно повышая дозу на 15 мг/сут добиваются оптимального эффекта. Максимально допустимая доза – 120 мг (4 таблетки в день).

ФВ: таблетки по 0,03

Г
либенкламид (Glibenclamide , Maninil ) . Относительно селективен к калиевым каналам поджелудочной железы: способность к связыванию SUR-1:SUR-2A = 6:1, поэтому он в меньшей степени влияет на миокард, чем другие средства.

РД: Прием начинают с 2,5-5,0 мг утром не позднее, чем за 1 час до завтрака. Максимально допустимая доза 15-20 мг/сут в 2 приема.

ФВ: таблетки по 1,75; 3,5 и 5 мг.

Г
лимепирид (Glimepiride, Amaryl) . В отличие от других средств более ранних поколений глимепирид растворяется в мембране клетки без участия 140 кДа субъединицы SUR-белка. Поэтому он способен непосредственно активировать 65 кДа субъединицу и длительно удерживаться вблизи нее постоянно то связываясь, то диссоциируя от рецепторного участка. Эффект глимепирида развивается быстро и сохраняется около 24 часов.

Глимепирид отличается высокой избирательностью в отношении SUR-1 рецепторов. Селективность SUR-1:SUR-2A для него составляет 60:1, поэтому глимепирид практически не влияет на сердечно-сосудистую систему у больных ИНСД.

Глимепирид обладает рядом дополнительных эффектов:

Активирует тирозинкиназу клеток жировой ткани. Эта тирозинкиназа необходима для фосфорилирования особого белка кавеолина, которые принимает участие в утилизации глюкозы жировой тканью.

Обладает антиагрегационным эффектом. Глимепирид блокирует фермент ЦОГ и нарушает синтез тромбоксана А 2 в тромбоцитах – мощнейшего стимулятора агрегации (склеивания) тромбоцитов. То есть глимепирид улучшает кровоток в мельчайших сосудах и капиллярах тканей.

РД: лечение начинают с приема 1-2 мг глимепирида 1 раз в день утром перед завтраком. В последующем, каждые 2-3 недели дозу увеличивают на 1 мг до оптимальной (как правило 4-6 мг/сут). Максимально допустимая доза – 8 мг 1 раз в день.

ФВ: таблетки по 0,001; 0,002; 0,003 и 0,004.

Таблица 9. Избирательность секретагогов в отношении SUR рецепторов.

Репаглинид (Repaglinide , NovoNorm ) . Является производным карбамоилметилбензойной кислоты.

МД: Взаимодействует с аллостерическим центромSUR-1 единицы калиевого канала и резко повышает его чувствительность к уровню глюкозы в крови и АТФ в клетке. Повышение гликемии в крови после еды вызывает поступление глюкозы в-клетки, образование АТФ, которая закрывает калиевые каналы и приводит к деполяризации мембраны с последующим выбросом инсулина.

ФЭ: Репаглинид восстанавливает раннюю фазу постпрандиальной секреции инсулина, т.к. его действие проявляется только на фоне повышения уровня глюкозы в крови. По мере снижения гликемии эффект репаглинида ослабевает и при нормальном уровне глюкозы секреция инсулина вообще не изменяется.

В целом репаглинид в 3-5 раз сильнее стимулирует постпрандиальную секрецию инсулина по сравнению с производными сульфонилмочевины.

Репаглинид лишен основных недостатков, присущих производным сульфонилмочевины:

У препаратов сульфонилмочевины пик секреции инсулина не синхронизирован с пиком постпрандиальной гликемии (это может служить причиной гипогликемических состояний). Действие репаглинида развивается быстро и полностью синхронизировано с пиком гликемии.

Производные сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина, но в то же время угнетают белоксинтезирующую функцию -клеток (синтез инсулина). Репаглинид не оказывает никакого влияния на синтез инсулина, а лишь стимулирует его векрецию.

Производные сульфонилмочевины по окончании своего действия подвергаются эндоцитозу внутрь -клеток и могут вызывать модификацию ее белков с развитием аутоиммунных реакций (гибели-клеток). Репаглинид по окончании своего действия диссоциирует от рецептора и удаляется с током крови.

Производные сульфонилмочевины (за исключением гликлазида) имеют относительно низкую селективность в отношении SUR-1 белка-клеток (SUR-1:SUR-2A= 6-60:1). Для репаглинида характерна высокая избирательность в отношенииSUR-1 белка (индексSUR-1:SUR-2A= 300:1).

ФК: Репаглинид быстро всасывается и также быстро метаболизируется (t max иt ½ составляют около 1 часа). Ни один из его метаболитов не является активным, а элиминация на 90% осуществляется печенью.

Показания к применению: 1) Нарушение толерантности к глюкозе; 2) ИНСД при невозможности коррекции гликемии диетой и физической нагрузкой.

Режим дозирования: Схема лечения репаглинидом является гибкой и отражена в виде простой и удобной для пациента концепции «Прием пищи – прием препарата, нет приема пищи – нет приема препарата». Таким образом, репаглинид назначают внутрь по 0,5-4,0 мг непосредственно перед основными приемами пищи.

НЭ: 1) гипогликемические состояния; 2) диспепсические явления; 3) гепатотоксичность (увеличение уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы) при приеме в дозах свыше 16 мг/сут.

ФВ: таблетки по 0,0005; 0,001 и 0,002.

Периферические сенситайзеры – лекарственные средства, которые повышают чувствительность тканей-мишеней к инсулину, существенно не изменяя его уровень в крови.

Бигуаниды

В связи с частым развитием лактацидоза (возрастание уровня молочной кислоты в плазме, приводящее к развитию комы) после приема бигуанидов I поколения, в настоящее время для клинического применения разрешен только метформин.

Метформин (Metformine , Siofor ) . Механизм действия бигуанидов до конца не выяснен. Полагают, что в его реализации участвует несколько факторов:

Усиливается периферическая утилизация глюкозы тканями как в окислительных процессах (анаэробный гликолиз), так и неокислительных (синтез гликогена).

Замедляется абсорбция глюкозы из ЖКТ.

Угнетается глюконеогенез в печени в печени, за счет торможения активности ключевых ферметнов этого процесса – пируваткарбоксилазы и глюкозо-6-фосфатазы.

Повышается сродство рецепторов периферических тканей к инсулину.

ФК: Метформин практически не связывается с белками крови, поэтому другие лекарства мало влияют на уровень свободной фракции лекарства. Он не подвергается метаболизму в печени и выводится почками в активной форме.

Для бигуанидов характерно эугликемическое действие – они снижают только повышенный уровень глюкозы, но не снижают гликемию у здоровых людей, а аткже после ночного голодания. Бигуниды эффективно ограничивают нарастание уровня гликемии после приема пищи. Кроме того, метформин оказывает на уровень глюкозы только нормализующее действие – он не снижает гликемию ниже нормальных значений и поэтому крайне редко приводит к возникновению гипогликемии.

Бигуаниды не влияют на секрецию инсулина -клетками поджелудочной железы.

Анорексигенный эффект. Метформин снижает аппетит и позволяет пациенту легче переносить диетотерапию.

Гиполипидемический эффект. Метформин снижает активность ГМГ-КоА-редуктазы – ключевого фермента синтеза холестерина, приводит к понижению в крови уровня триглицеридов, жирных кислот и ЛПНП, но практически не влияет на уровни других липопротеинов.

Повышает фибринолитическую активность плазмы крови за счет торможения образования ингибитора активатора плазминогена PAI-1.

Показания для применения: 1) ИНСД средней тяжести у больных с тяжелым ожирением и гиперлипидемией, если диетотерапия не приносит должного эффекта; 2) резистентность к производным сульфонилмочевины; 3) метаболический синдром Х (сочетание ИНСД с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, гиперлипидемией по триглицеридам, ЛПОНП, снижению холестерина ЛПВП и артериальной гипертензией).

Режим дозирования: принимают внутрь по 500 мг 3 раза в день или 850 мг 2 раза в день во время или после еды.

Согласно данным UKPDS метформин – единственное сахаропонижающее средство, для которого доказано, что он снижает смертность у пациентов с ИНСД.В связи с этим, а также в связи с эффективностью метформина при метаболическом синдроме Х бигуаниды переживают в настоящее время «второе рождение».

Диспепсические явления – наиболее часто встречается появление металлического вкуса во рту, болей в животе, диареи.

Развитие кетоацидоза и лактацидоза. Обусловлено интенсивным липолизом и активацией анаэробного гликолиза. Несмотря на то, что метформин вызывает эти осложнения достаточно редко (2,4 случая на 1млн. пациентов в год), они требуют оказания незамедлительной медицинской помощи. Предрасполагают к развитию лактацидоза резкое ограничение углеводов в диете, заболевания печени и почек, состояния сопровождающиеся развитием гипоксии в организме (сердечная и легочная недостаточность), употребление алкоголя.

В 12 -дефицитная анемия, связанная с нарушением всасывания витаминов В 12 и В с в кишечнике.

ФВ: таблетки по 0,5 и 0,85 в оболочке.

Тиазолидиндионы.

Это новая группа пероральных сахаропонижающих средств, действие которых связывают с влиянием на пероксисомные рецепторы. Выделяют 3 типа пероксисомных рецепторов: PPAR, PPAR, PPAR, которые относятся к семейству цитоплазматических рецепторов того же класса, что и рецепторы к витаминам А, D и тиреоидным гормонам. После взаимодействия рецептора со своим лигандом к образовавшемуся комплексу присоединяется коактиватор – рецептор RXR для ретиноевой кислоты и получившийся комплекс PPAR/RXR транслоцируется в ядро клетки, где активирует или репрессирует ряд генов. В таблице 10 представлена характеристика каждого из типов этих рецепторов.

П
иоглитазон (Pioglitazone , Actos ) . Механизм действия: Пиоглитазон поступает в клетки жировой ткани, мышц и печени и активирует PPAR рецепторы, которые объединяются в комплекс с RXR рецептором ретиноевой кислоты и поступают в ядро клеток, где регулируют работу ряда генов, принимающих участие в контроле уровня гликемии и метаболизме липидов.

Повышается сродство инсулиновых рецепторов в клетках-мишенях к инсулину. Снижается инсулинорезистентность тканей (меньшие концентрации инсулина вызывают более мощный эффект).

Улучшается липидный спектр крови: снижается уровень триглицеридов и возрастает уровень ЛПВП. На уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП пиоглитазон практически не оказывает влияния.

Замедляется развитие гипертрофии миокарда и стенки сосудов (основные факторы риска внезапной смерти) у больных артериальной гипертензией.

ФК: Пиоглитазон быстро всасывается после приема внутрь, пища незначительно замедляет скорость его абсорбции. В крови на 99% пиоглитазон связан с белками плазмы. Метаболизм пиоглитазона протекает в печени, при этом образуется 4 основных метаболита, три из которых фармакологически активны. Выведение пиоглитазона также осуществляется преимущественно печенью.

Показания: Лечение ИНСД при недостаточном контроле гликемии с помощью диеты и физической нагрузки. Применяют как в виде монотерапии, так и в дополнение к лечению производными сульфонилмочевины, метформином и инсулином.

Режим дозирования: Принимают внутрь по 30 мг/сут 1 раз в день независимо от времени приема пищи.

Таблица 10. Пероксисомные рецепторы клетки.

рецептора	Лиганд	Орган-мишень	Управляемые гены и эффект
	Жирные кислоты Фибраты	Жировая ткань Иммунная система	Метаболизм жирных кислот Канцерогенез Противовоспалительное действие ( IL-6,  IB и инактивация NFB)
		Жировая ткань	Метаболизм жирных кислот Канцерогенез
	Тиазолидиндионы	Жировая ткань Макрофаги Сердечно-сосудистая система	Дифференцировка адипоцитов, захват глюкозы Противовоспалительный эффект ( iNOS, IL-1,6 и ФНО) Антитерогенное действие ( синтеза «скавенджер» рецепторов для окисленных ЛПНП, матричной металлопротеиназы) Снижение гипертрофии миокарда и стенки сосудов ( экспрессии с-Fos, нарушение миграции и пролиферации миоцитов).

НЭ: Пиоглитазон может вызвать развитие гипогликемических состояний, особенно если его применяют в сочетании с другими сахаропонижающими средствами. Через 4-12 недель регулярного применения может развиваться незначительная анемия. В отличие от первого препарата группы тиазолидиндионов – троглитазона, пиоглитазон практически не оказывает гепатотоксического действия. Изредка возможны обратимые повышения уровня трансаминаз печени.

Пиоглитазон, как и другие тиазолидиндионы снижает эффективность пероральных контрацептивных средств, за счет снижения в крови концентрации эстрогенов и прогестинов, входящих в состав таблеток. Механизм этого эффекта остается неясным.

ФВ: таблетки по 0,015 и 0,03.

Средства, снижающие абсорбцию углеводов в кишечнике – лекарственные средства, которые уменьшают постпрандиальную гипергликемию у больных сахарным диабетом за счет нарушения абсорбции углеводов в кишечнике.

Ингибиторы -глюкозидаз

Акарбоза (Acarbose , Glucobay ) . Представляет собой псевдотетрасахарид в котором молекула псевдосахарида связана с молекулой мальтозы. Получают путем ферментации из Actinoplanes utahensis .

МД: Всасывание углеводов в кишечнике происходит в форме моносахаридов. Акарбоза взаимодействует с активным центром гликолитических ферментов поджелудочной железы и к
ишечника --глюкозидазы, мальтазы, сахаразы и обратимо блокирует их. При этом ферменты не могут расщеплять олиго- и дисахариды пищи до моносахаридов. Поскольку не образуются моносахариды всасывание углеводов значительно уменьшается.

ФЭ: Акарбоза снижает гликемию обусловленную, главным образом, приемом пищи (постпрандиальную гликемию). По величине гипогликемизирующего действия эффект акарбозы составляет 30-50% эффекта производных сульфонилмочевины.

Поскольку на секрецию инсулина акарбоза не влияет, она не приводит к развитию гипогликемии.

ФК: Акарбоза практически не всасывается из ЖКТ (абсорбция составляет менее 2%). Всосавшаяся часть лекарства выделяется почками в неизмененном виде.

Применение:

Акарбозу рассматривают как средство выбора у пациентов с ИНСД, если гликемию не удается контролировать диетой и физической нагрузкой.

ИНСД и ИЗСД для снижения потребности в инсулине и пероральных сахаропонижающих средствах.

Режим дозирования: Лечение начинают с 25 мг 3 раза в день во время еды внутрь, дозу постепенно с интервалом в 1-2 месяца повышают до 300-600 мг/сут.

НЭ: Прекращение переваривания и всасывания углеводов приводит к тому, что они поступают в толстый кишечник, где бактериальной флорой разрушаются до жирных кислот, СО 2 и Н 2 . Это вызывает возникновение диспепсических расстройств – чувства переполнения в животе, метеоризма, борборигмов (урчания), диареи.

ФВ: таблетки по 0,05 и 0,1.

При диабете 2 типа необходим постоянный контроль над уровнем сахара в крови. Для нормализации используются сахароснижающие препараты, выпускающиеся в таблетках. Благодаря им человек способен вести нормальный образ жизни, не опасаясь за здоровье. Даже если есть показания к применению этих лекарств, нельзя назначать их самостоятельно, поскольку побочные эффекты и противопоказания в них выражены серьезнее, чем в обычных медикаментах.

Что за препараты?

Современные противодиабетические препараты помогают от диабета 2 типа, при котором сахар повышается в 2-х случаях: при недостаточном количестве инсулина, который транспортирует глюкозу, и невосприимчивости клеток организма к инсулину. Вследствие этого развивается недостаточность клеток поджелудочной железы, которые больше не выделяют инсулин при повышенном уровне глюкозы. Поэтому для терапии сахарного диабета назначают : либо как отдельное лечение, либо комбинированное с инъекциями инсулина.

Действие ПССП

Сахароснижающие препараты при диабете второго типа не станут средством полного излечения, они только способны поддерживать нормальное состояние больного.

Каждая группа препаратов ПССП (пероральных сахароснижающих препаратов) отличается одна от другой, поскольку имеют в составе разные компоненты, которые действуют неодинаково, но имеют несколько схожие свойства. Механизм работы большинства из них заключается в следующем:

• стимуляция поджелудочной железы на усиленное выделение гормона;
• повышение эффективности действия инсулина;
• снижение количества высвобождаемого сахара.

Выделяют несколько групп лекарств против повышенного сахара крови.

Создана классификация сахароснижающих препаратов, где они распределяются на типы в зависимости от способа работы медикаментов и типа веществ в составе. Выделяют 4 главные группы: препараты сульфонилмочевины, ингибиторы альфа-гликозидазы, тиазолидиндионы и . Но список не ограничивается. Для большей эффективности иногда составляются рациональные комбинации 2-3-х препаратов нескольких типов. В терапии диабета 2 типа используются и инсулины.

Бигуаниды

Бигуаниды - сахаропонижающие препараты, не увеличивающие секрецию инсулина. Действие бигуанидов основано на ускорении усвоения глюкозы мышечной тканью. Кроме того, они не дают глюкозе высвобождаться из печени. Свойство подавлять синтез кислот и липопротеидов помогает избежать атеросклероза. Применение бигуанидов чревато кетоацидозом - скоплением большого количества кислот в крови, в том числе и молочной кислоты. Любой препарат группы запрещен больным с проблемами сердца, перенесенным инфарктом, дыхательной недостаточностью, алкоголизмом, а также беременным и кормящим матерям. В группу бигуанидов входит вещество метформин и его производные, что включены в состав таких медикаментов:

• «Сиофор»;
• «Глюкофаж»;
• «Багомет»;
• «Метформин-Акри».

Тиазолидиндионы

Препараты этой группы способствуют возникновению переломов костей у больных.

Другое название этих веществ - глитазоны. Тиазолидиндионы повышают чувствительность жировой ткани и мышц к инсулину - понижают инсулинорезистентность. Это достигается за счет воздействия на рецепторы и печень: подавляют образование глюкозы и ускоряют ее расход. Главные глитазоны - пиоглитазон и росиглитазон. Их уровень эффективности не отличается от веществ других групп, а количество противопоказаний и побочных эффектов больше, чем у остальных. Они способны нарушать обмен веществ и увеличивать вес пациентов, склонных к полноте, провоцировать возникновение сердечной недостаточности и переломы.

Препараты сульфонилмочевины

Они занимают основную массу ПССП. Медикаменты взаимодействуют с бета-клетками поджелудочной, которая начинает вырабатывать большее количество инсулина. Количество рецепторов инсулина увеличивается, и вместе с тем постепенно возвращается чувствительность прежних бета-клеток и рецепторов. Это синтетические препараты, созданные еще в начале 20-го века, но не использовавшиеся широко в силу своей малой эффективности. Производные сульфонилмочевины нового поколения применяются наравне с метформином. Пероральные сахароснижающие препараты включают следующий перечень лекарств:

• «Адебит»;
• «Глюкофаж»;
• «Глибенкламид»;
• «Гликлазид»;
• «Манинил»;
• «Амарил»;
• «Диабетон».

Ингибиторы альфа-гликозидазы

Глюкобай относится к препаратам, созданным на основе акарбозы.

Терапия диабета с помощью ингибиторов считается результативной, поскольку, кроме сахароснижающего эффекта, улучшается переваривание углеводов, снижается риск гипергликемии. Нет риска увеличения массы тела, что достигается замедленным всасыванием и расщеплением углеводов. Ингибиторы блокируют работу фермента α-глюкозидазы. Побочные действия - расстройства пищеварения, диарея и метеоризм, что возникают только в случае неправильного приема или несоблюдения диеты. К ингибиторам α-глюкозидазы относится акарбоза и медикаменты, выведенные на основе этого вещества, такие как «Миглитол», «Глюкобай» и «Воглибоз».

Название			Высшая суточная доза, г	Длительность действия, ч	Страна-производитель
международное	коммерческое
Препараты первой генерации
Толбутамид	Бутамид, орабет				Латвия, Германия
Карбутамид	Букарбан, оранил				Венгрия, Германия
Хлорпропамид	Хлорпропамид, апохлорпропамид				Польша, Канада
Препараты второй и третьей генерации
Глибенкламид	Антибет, дианти, апоглибурид, генглиб, гилемал, глибамид, глибенкламид Тева Глибенкламид	0,0025-0,005; 0,025-0,005; 0,005			Индия, Канада, Венгрия, Израиль, Россия, Эстония, Австрия, Германия, Хорватия
Глипизид	Глюкобене Даонил, манинил Эуглюкон Антидиаб Глибенез Глипизид Минидиаб	0,00175 -0,0035; 0,005; 0,00175 -0,0035;			Словения, Бельгия Италия, Чехия, США, Франция
Гликлазид	Глюкотрол ХЛ Диабетон Медоклазид Предиан, глиорал Гликлазид, диабрезид				Франция, Кипр, Югославия, Бельгия, США
Гликвидон	Глюренорм				Германия
Глимипирид		от 0,001 до 0,006			Германия
Репаглинид	Новонорм	0,0005; 0,001; 0,002			Дания

Новый препарат репаглинид (новонорм) отличается быстрым всасыванием и коротким периодом сахароснижающего действия (1-1,5 ч), что позволяет использовать его перед каждым приемом пищи для устранения посталиментарной гипергликемии. Следует отметить, что малые дозы препарата оказывают выраженный терапевтический эффект при начальных легких формах сахарного диабета. Больным с длительно существующим сахарным диабетом средней тяжести требуется значительное увеличение суточной дозы или комбинации с другими сульфаниламидными препаратами.

Сульфаниламидные препараты, как указывалось ранее, используют в лечении больных диабетом II типа , но только в тех случаях, когда диетотерапия является недостаточно эффективной. Назначение сульфаниламидных препаратов больным этого контингента обычно вызывает снижение гликемии и увеличение толерантности к углеводам. Лечение следует начинать с минимальных доз, увеличивая их под контролем гликемического профиля. При недостаточной эффективности выбранного сульфаниламидного препарата его можно заменить другим или назначить комплекс сульфаниламидных препаратов, включающий 2 или 3 лекарственных вещества. Учитывая ангиопротекторный эффект гликлазида (диамикрона, предиана, диабетона), желательно включать его в качестве одного из компонентов в набор сульфаниламидных препаратов. Длительно действующее сульфаниламидное средство, особенно хлорпропамид, следует назначать с осторожностью при нефропатии I степени, и больным в пожилом и старческом возрасте из-за невозможности его кумуляции и возникновения в связи с этим гипогликемических состояний. При наличии диабетической нефропатии используется глюренорм в виде монотерапии или в сочетании с инсулином независимо от ее стадии.

Длительное лечение сульфаниламидными препаратами (более 5 лет) у 25-40 % больных вызывает снижение к ним чувствительности (резистентность), которое обусловлено уменьшением связывания сульфаниламидного препарата с рецепторами инсулиночувствительных тканей, нарушением пострецепторного механизма или снижением активности В-клеток поджелудочной железы. Деструктивный процесс в В-клетках, сопровождающийся уменьшением секреции эндогенного инсулина, чаще всего имеет аутоиммунное происхождение и выявляется у 10-20 % больных. Исследования содержания в крови С-пептида у 30 взрослых больных, переведенных через несколько лет лечения сульфаниламидным препаратом на инсулин, обнаружили значительное понижение уровня первого у 10 % больных. В остальных случаях его содержание соответствовало норме или превышало ее, что позволило снова назначать больным пероральные сахаропонижающие препараты. Во многих случаях резистентность к сульфаниламидному препарату устраняется через 1-2 мес лечения инсулином, и чувствительность к сульфаниламидному препарату полностью восстанавливается. Однако в ряде случаев, особенно после перенесенного гепатита, на фоне выраженной гиперлипидемии, несмотря на высокий уровень С-пептида, компенсировать течение сахарного диабета без применения препаратов инсулина не удается. Дозировка сульфаниламидного препарата не должна превышать 3-4 таблеток в день в 2 приема (для хлорпропамида - не более 2 таблеток), поскольку повышение их дозы, не приводя к улучшению сахароснижающего эффекта, лишь увеличивает риск побочного действия препаратов. В первую очередь нежелательный эффект сульфаниламидного препарата выражается в возникновении гипогликемических состояний при передозировке лекарства или на фоне несвоевременного приема пищи в сочетании с физической нагрузкой или употреблением алкоголя; при комплексном использовании сульфаниламидного препарата с некоторыми лекарственными препаратами, усиливающими их сахаропонижающий эффект (салициловая кислота, фенилбутазол, ПАСК, этионамид, сульфафеногол). Следствием применения сульфаниламидных препаратов могут быть и аллергические или токсические реакции (кожный зуд, крапивница, отек Квинке, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, гипохромная анемия), реже - диспепсические явления (тошнота, боли в подложечной области, рвота). Иногда наблюдается нарушение функции печени в виде желтухи, обусловленной холестазом. На фоне применения хлорпропамида вероятна задержка жидкости как следствие потенцирования эффекта антидиуретического гормона. Абсолютным противопоказанием для применения сульфаниламидных препаратов являются кетоацидоз, беременность, роды, лактация, диабетическая нефропатия (кроме глюренорма), заболевания крови, сопровождающиеся лейкопенией и тромбоцитопенией, полостные операции, острые заболевания печени.

Большие дозы сульфаниламидных препаратов и многократный их прием в течение дня способствуют вторичной к ним резистентности.

Устранение посталиментарной гипергликемии. Несмотря на наличие большого набора сульфаниламидных препаратов, используемых в лечении сахарного диабета, у большинства больных возникает посталиментарная гипергликемия, возникающая через 1-2 ч после еды, что препятствует хорошей компенсации сахарного диабета.

Для устранения посталиментарной гипергликемии используют несколько способов:

1. прием препарата новонорм;
2. прием других сульфаниламидных препаратов за 1 ч до еды для создания достаточно высокой концентрации препарата, совпадающей по времени с повышением сахара в крови;
3. прием перед едой акарбозы (глюкобай) или гуарема, блокирующих всасывание глюкозы в кишечнике;
4. использование пищи, богатой клетчаткой (в том числе отрубей).

Бигуаниды представляют собой производные гуанидина:

1. диметилбигуаниды (глюкофаг, метформин, глиформин, диформин);
2. бутилбигуаниды (адебит, силубин, буформин).

Длительность действия этих веществ - 6-8 ч, а ретардированных форм - 10-12 ч. Характеристика различных препаратов бигуанидов представлена в таблице.

Характеристика бигуанидов

Их сахаропонижающее действие обусловлено повышением утилизации глюкозы мышечной тканью путем усиления анаэробного гликолиза в присутствии эндогенного или экзогенного инсулина. В отличие от сульфаниламидных препаратов бигуаниды не оказывают стимулирующего действия на секрецию инсулина, но обладают способностью тенировать его эффект на рецепторном и пострецепторном уровнях. Кроме того, механизм их действия связывается с торможением глюконеогенеза и освобождения глюкозы из печени и частично - с уменьшением абсорбции глюкозы в кишечнике. Усиление анаэробного гликолиза вызывает избыточное накопление в крови и тканях молочной кислоты, которая является конечным продуктом гликолиза. Снижение активности пируватдегидрогеназы уменьшает скорость превращения молочной кислоты в пировиноградную и метаболизм последней в цикле Кребса. Это приводит к накоплению молочной кислоты и сдвигу рН в кислую сторону, что в свою очередь вызывает или усугубляет тканевую гипоксию. Меньшей способностью вызывать молочно-кислый ацидоз обладают препараты группы бутил-бигуанидов. Метформин и его аналоги практически не вызывают накопления молочной кислоты. Бигуаниды, кроме сахароснижающего действия, обладают анорексигенным (способствующим похуданию до 4 кг в год), гиполипидемическим и фибринолитическим эффектом. Лечение начинают с малых доз, увеличивая их при необходимости в зависимости от показателей гликемии и глюкозурии. Чаще бигуаниды комбинируют с различными сульфаниламидными препаратами при недостаточной эффективности последних. Показанием к применению бигуанидов служит сахарный диабет II типа в сочетании с ожирением. Учитывая возможность молочно-кислого ацидоза, следует с осторожностью применять их больным с сопутствующими изменениями печени, миокарда, легких и других органов, поскольку при этих заболеваниях наблюдается увеличение концентрации молочной кислоты в крови и без применения бигуанидов. Желательно во всех случаях перед назначением бигуанидов больным сахарным диабетом при наличии патологии внутренних органов использовать отношение лактат/пируват и начинать лечение только при отсутствии превышения норм этого показателя (12:1). Проведенные на кафедре эндокринологии Российской медицинской академии последипломного образования (РМАПО) клинические испытания метформина и его отечественного аналога - глиформина показали, что накопления молочной кислоты в крови и увеличения отношения лактат/пируват у больных сахарным диабетом не происходит. При использовании препаратов группы адебита, а также при лечении только сульфаниламидными препаратами (у больных с сопутствующими заболеваниями внутренних органов) у некоторых наблюдалась тенденция к повышению отношения лактат/пируват, которая устранялась добавлением в дозах 0,08-0,12 г/сут дипромония - препарата метаболического действия, способствующего активации пируватдегидрогеназы. Абсолютным противопоказанием для применения бигуанидов служит состояние кетоацидоза, беременность, лактация, острые воспалительные заболевания, хирургические вмешательства, нефропатия II-III стадии, хронические заболевания, сопровождающиеся тканевой гипоксией. Побочный эффект бигуанидов выражается в молочно-кислом ацидозе, аллергических кожных реакциях, диспепсических явлениях (тошнота, чувство дискомфорта в области живота и профузный понос), обострении диабетической полинейропатии (из-за уменьшения абсорбции витамина B12 в тонкой кишке). Гипогликемические реакции возникают редко.

Пероральные противодиабетические препараты – сахароснижающие таблетки – помогают людям, чей организм продолжает вырабатывать инсулин (большинство людей с сахарным диабетом), контролировать уровень сахара в крови. Эти медикаменты обычно назначаются людям с сахарным диабетом 2 типа параллельно со специфическими изменениями диеты и регулярным выполнением физических упражнений. Некоторые из этих противодиабетических таблеток могут назначаться в комбинации для достижения оптимального контроля уровня сахара крови.

Помните, что люди с сахарным диабетом 2 типа имеют две проблемы, которые ведут к повышению уровня сахара (глюкозы) в кровотоке:

У них не вырабатывается достаточное количество инсулина, для того чтобы переместить глюкозу внутрь клеток, как это должно происходить.

Клетки организма становятся резистентными к инсулину (инсулинорезистентность), а это значит, что они не воспринимают глюкозу должным образом.

Со временем у людей с сахарным диабетом 2 типа развивается то, что называется бета-клеточной недостаточностью. Это означает, что клетки поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин, не могут больше его высвобождать в ответ на высокий уровень сахара крови. Поэтому такие люди для лечения своего сахарного диабета часто нуждаются в инъекциях инсулина либо в комбинации со своими противодиабетическими таблетками, либо в качестве монотерапии.

Какие существуют типы противодиабетических таблеток?

Противодиабетические таблетки делятся на категории на основании их принадлежности к определенному типу. Существует несколько категорий таблеток для диабетиков и каждая из них имеет другой принцип действия.

Препараты сульфанилмочевины. Эти противодиабетические таблетки снижают сахар крови путем стимулирования поджелудочной железы к высвобождению большего количества инсулина. Первые разработанные препараты этой группы – Dymelor, Diabinese, Orinase и Tolinase – не использовались широко, потому что были недостаточно мощными и краткодействующими, в отличие от более новых препаратов сульфанилмочевины. Этими препаратами являются глибенкламид (Манинил), гликлазид (Минидиаб, Диабетон MR), глимепирид (Амарил, Глирид). Препараты этой группы могут вызывать снижение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) на 1-2%.

Бигуаниды. Эти противодиабетические таблетки улучшают способность инсулина перемещать сахар в клетки, особенно в мышечные. Они также предотвращают высвобождение печенью запасов сахара. Бигуаниды не должны применяться у людей с почечной или сердечной недостаточностью, потому что повышают риск высвобождения и значительного скопления кислотных оснований (это называется кетоацидозом). Они могут снижать уровень HbA1c на 1-2%. В эту группу входит метформин (Глюкофаж, Сиофор, Метформин Гексал).

Тиазолидиндионы. Препараты этой группы повышают эффективность инсулина (улучшение инсулинорезистентности) в мышечной и жировой ткани. Они снижают количество сахара, высвобождаемого печенью, и делают жировые клетки более чувствительными к действию инсулина. Actos и Авандияявляются двумя представителями этого класса. При применении этих медикаментов уровень HbA1c снижается на 1-2%. Действие этих препаратов на снижение уровня сахара начинается через несколько недель после первого приема. С осторожностью эти медикаменты используются у людей с сердечной недостаточностью. Если Вы принимаете медикаменты из этой группы, Ваш доктор будет периодически проверять функцию печени при помощи исследования Вашей крови.

Ингибиторы альфа-глюкозидаз, включая акарбозу (Глюкобай) и миглитол. Эти препараты блокируют ферменты, которые участвуют в усвоении крахмала, замедляя рост уровня сахара в крови. Таблетки из этой группы могут вызывать диарею и метеоризм. Они могут снижать уровень гликозилированного гемоглобина на 0,5-1%.

Меглитиниды, включая Новонорм и Старликс. Эти противодиабетические медикаменты снижают уровень сахара в крови путем стимулирования поджелудочной железы к высвобождению большего количества инсулина. Эффект препаратов этой группы зависит от уровня глюкозы в крови. Они считаются глюкозозависимыми. Высокий уровень сахара крови заставляет этот класс препаратов высвобождать инсулин. В отличие от сульфаниламидов, которые увеличивают высвобождение инсулина независимо от уровня глюкозы, что может привести к гипогликемии.

Ингибиторы дипептидилпептидазы (DPP-IV), включая Januvia. Эти препараты снижают уровень сахара в крови пациентов с сахарным диабетом 2 типа, повышая секрецию инсулина поджелудочной железой и снижая продукцию сахара. Эти противодиабетические медикаменты повышают секрецию инсулина, когда уровень сахара крови высокий. Они также сигнализируют печени, чтобы та прекратила вырабатывать избыточное количество сахара. Кроме того, ингибиторы DPP-IV контролируют уровень сахара не вызывая увеличения веса. Такие препараты могут приниматься самостоятельно или вместе с другими медикаментами, такими как метформин.

Комбинированное лечение. Существует несколько комбинированных сахароснижающих препаратов, которые сочетают в себе 2 медикамента в одной таблетке. Например, Глюкованс – он сочетает в себе глибурид (препарат из группы сульфанилмочевины) и метформин. Или Metaglip, в котором скомбинированы глипизид (сульфанилмочевина) и метформин, а также Avandamet, в котором сочетаются метформин и розиглитазон (Авандия).

Исследования показали, что некоторые противодиабетические препараты могут помочь предотвратить развитие сахарного диабета и связанных с ним осложнений. Метформин и Precose показали снижение риска развития сахарного диабета 2 типа, особенно в сочетании с изменениями образа жизни, такими как соответствующая диета и регулярные физические нагрузки. Actos показал снижение риска сердечных приступов, инсультов и преждевременной смерти у людей с сахарным диабетом 2 типа. Исследователи продолжают изучать профилактические свойства других медикаментов.

Александр Листопад

Пероральные гипогликемические препараты

журнал “Провизор”

Сахарный диабет (СД) является, как известно, заболеванием эндокринной системы, характеризующимся нарушением всех видов обмена веществ, и в первую очередь углеводного .

СД можно с полной уверенностью назвать не только метаболическим, но и сосудистым заболеванием . Оно возникает вследствие абсолютной или относительной инсулиновой недостаточности, а также из-за нарушения чувствительности клеток и тканей организма к инсулину. Поэтому различают две основные формы СД - инсулинзависимую (I тип СД) и инсулиннезависимую (II тип СД) . Медикаментозное лечение больных в первую очередь зависит от типа СД, т. е. инсулин используется при инсулинзависимом СД и до 30% в случаях с инсулиннезависимой формой заболевания у пациентов, чтобы контролировать свое состояние .

При СД II типа в качестве специальной терапии применяются антидиабетические (гипогликемические) пероральные препараты.

На данный момент существенно изменилась картина заболеваемости и смертности от этой патологии. Улучшение контроля диабета - вначале инсулином, а позднее пероральными сахароснижающими препаратами привели к увеличению продолжительности больных СД . Поэтому одним из основных требований к терапии больных является комплексность лечения, и в первую очередь - сосудистых осложнений заболевания. Известно, что при диабете отмечаются такие гемобиологические аномалии, как повышение адгезии и агрегации тромбоцитов, дисбаланс простагландинов (увеличение TkA2 и уменьшение ПКJ2-тромбоксана А2 и простациклина), повышение активности свободных радикалов, снижение сосудистого пристеночного фибринолиза . Это приводит к неизбежному возникновению диабетических микро- и макроангиопатий, клиническим проявлением которых является: диабетическая ретинопатия, нефропатия, ангиопатия стоп . При этом лечение больных СД является не только важной медицинской, но и социально-экономической проблемой.

Во-первых, стоимость лечения больных СД относительно других групп больных сравнительно велика. Это объясняется, с одной стороны, ценой самого инсулина (от 2,70 долларов в странах Ближнего Востока и Юго-Восточной Азии до 22 долларов в США и других развитых странах), а также стоимостью шприцев и необходимого для наблюдения за уровнем глюкозы в крови оборудования . С другой - стоимостью лечения осложнений при СД, которые существенно снижают качество жизни пациента, а в определенных случаях могут вызвать летальный исход. Во-вторых, системность поражения организма и хроническое протекание заболевания требует наличие сети специализированных клиник и амбулаторий с высокопрофессиональными специалистами, а также развития инфраструктуры консультативных центров, кабинетов и т. д.

В-третьих - по прогнозам ВОЗ число лиц, страдающих СД, к 2010 году удвоится и достигнет 240 млн . Поэтому эффективное лечение больных диабетом является точкой приложения усилий как государственных социальных и медицинских структур, так и крупных фармацевтических компаний. Остановимся на характеристике современного арсенала противодиабетических пероральных препаратов.

Инсулиннезависимый СД, составляющий около 75–90% от всех случаев заболеваемости СД, характеризуется, как указывалось, инсулинорезистентностью и инсулиновой недостаточностью, обусловливающими развитие гипергликемии . С целью коррекции метаболических дисфункций и профилактики осложнений большинство больных вынуждено, наряду с диетой, использовать пероральные гипогликемические препараты. Традиционно они классифицируются по химической природе (схема № 1).

Схема 1. Современные пероральные антидиабетические средства

В специальной литературе встречаются систематизации по механизму действия гипогликемического средства, и с учетом перспектив их поиска:

	средства, способствующие адсорбции углеводов (бигуаниды, псевдотетраполисахариды, моносахариды);
	инсулиновые секретогены (производные сульфаниламидов);
	средства, усиливающие действие инсулина (перспективная группа);
	средства, имеющие инсулиноподобное действие (перспективная группа);
	вещества, усиливающие периферический метаболизм глюкозы (перспективная группа) .

По классификационной системе АТС, рассматриваемые препараты систематизируются таким образом:

А - средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм (1 уровень классификации - основная анатомическая группа)
А10 - антидиабетические препараты (2 уровень - основная терапевтическая группа)
А10В - пероральные гипогликемизирующие препараты (3 уровень - терапевтическая/фармакологическая подгруппа)

4 уровень - химическая/терапевтическая/фармакологическая подгруппа:
- А10В А - бигуаниды
- А10В В - производные сульфонилмочевины
- А10В F - ингибиторы a-глюкозидазы
- А10В X - прочие препараты, применяемые при сахарном диабете
- А10X А - ингибиторы альдоредуктазы.

В клинической практике наибольшее распространение получили препараты не основе сульфонилмочевины и бигуанидов. Они отвечают основным требованиям противодиабетической терапии, т. е. обеспечивают длительный метаболический контроль и обладают специфической активностью в отношении гемобиологических аномалий диабета .

Бигуаниды используются с 1957 года и эффективны при лечении 10% больных СД II типа, страдающих ожирением . Известно, что они эффективны только при наличии в организме инсулина и не влияют на секрецию последнего b-клетками поджелудочной железы. В механизме их действия особое место занимают уменьшение всасывания глюкозы в кишечнике, стимулирование гликолиза и угнетение глюконеогенеза, нормализация липидного обмена, потенцирование действия инсулина, повышение проницаемости клеточных мембран для глюкозы . В настоящее время синтезированы бигуаниды пролонгированного действия (ретарды), оказывающие сахароснижающий эффект на протяжении 14–16 часов, поэтому их принимают 2 раза в день после завтрака и ужина .

Препараты - производные сульфаниламидов применяют, по оценке специалистов, около 30–40% больных сахарным диабетом . Первоначально их гипогликемическое действие было выявлено в качестве побочного действия при исследовании антибактериальных средств. Первым гипогликемическим препаратом, лишенным бактериостатического действия, был толбутамид, предложенный фирмой “Hoechst” в 1955 году . Сегодня существует два поколения препаратов этой группы. Механизм их действия заключается в стимуляции секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы. Несмотря на тот факт, что данные препараты используются в клинической диабетологии более 40 лет, рецепторный механизм их действия установлен сравнительно недавно и требует более специального рассмотрения . При этом препараты II поколения имеют больше сродство к соответствующим рецепторам по сравнению с препаратами I поколения. Поэтому единичная доза (1 таблетка) препаратов II поколения меньше, а длительность сахароснижающего действия больше, чем у препаратов I поколения. Большинство препаратов, производных сульфонилмочевины I поколения, действуют на протяжении 10–12 часов, поэтому их принимают 2–3 раза в день, сахароснижающий эффект препаратов II поколения продолжается от 12–14 до 24 часов, следовательно, их применяют преимущественно 2 раза в день и только в редких случаях 1 раз в сутки . Конечно, дозировка и режим применения устанавливается врачом строго индивидуально в зависимости от уровня гликемии натощак, постпрандиальной гликемии, общего состояния больного, характера имеющихся осложнений и т. д. . Противопоказанием к применению большинства пероральный антидиабетических препаратов являются беременность, лактация, заболевания почек, печени, кроветворной системы .

Разработкой и выпуском гипогликемических препаратов занимаются ведущие фармацевтические компании мира, некоторые из которых представлены в таблице 1.

Таблица № 1. Ассортимент современных импортных пероральных гипогликемических препаратов

№ п/п	Наименование	Фирма-производитель
Акарбоза (Acarbosum)
1	Глюкобай таб. 0,05 г № 10, 20, 30, 50, 100; 0,1 г № 10; 20; 30; 50; 100	Bayer
Буформин (Buformin)
2	Адебит таб. 0,05 г № 40	Chinoin
3	Силубин ретард др 0,1 г № 60	Grunenthal
Глибенкламид (Glibenclamidum)
4	Антибет таб. 2,5 мг № 100 фл	Rusan Pharma
5	Апо-Глибурид таб 2,5 мг; 5 мг	Apotex
6	Бетаназ табл. 5 мг № 10; 100	Cadila Healthcare
7	Ген-Глиб табл. 2,5 мг № 10; 30 100; 1000; 5000; табл. 5 мг № 10; 30 № 100; 1000; 5000	Genpharm
8	Гилемал табл. 5 мг № 30	Chinoin
9	Глибамид табл. 5 мг № 30; 1000	CTS
10	Глибен табл. 5 мг № 20; 30	Eipico
11		AWD
12	Глибенкламид табл. 3,5 мг, 5 мг № 120	Weimer Pharma
13	Глибенкламид-Риво табл. 5 мг № 30; 60; 100; 120	Rivopham
14		Asta Medica
15	Глибенкламид-Teva табл. 5 мг	Teva
16	Глибил табл. 5 мг № 30	Al-Hikma
17	Глитизол табл. 5 мг № 40	Remedica Minnex
18	Глюкобене табл. 1,75 мг № 30; 120; 3,5 мг № 30; 120	Lugwig Merckle
19	Глюкоред табл. 5 мг	Sun Pharmaceutical
20	Даонил табл. 5 мг № 50 фл.	Hoechst
21	Диаб-контроль табл. 5 мг № 50; 120	Promed Exports
22	Дианти табл. 2,5 мг; 5 мг	Menon Pharma
23	Манил табл. 5 мг № 40; 400	Elegant India
24	Манинил табл. 1,75 мг; 3,5 мг; 5 мг № 120	Berlin-Chemie
25	Ново-глибурид табл. 2,5 мг; 5 мг	Novopharm
26	Эуглюкон табл. 5 мг	Pliva
Гликлазид (Gliclazidum)
27	Гликлазид табл. 80 мг № 60	Rivopharm
28	Глиорал табл. 0,08 г № 30	Panacea Biotec
29	Глиорал табл. 80 мг № 30; 60	ICN Galenica
30	Диабрезид табл. 80 мг № 40	Molteni farm.
31	Диабест табл. 80 мг № 20; 60	Promed Exports
32	Диабетон табл. 0,08 г № 60	Servier
33	Медоклазид табл. 0,08	Medochemie
34	Предиан табл. 0,08 г № 60	Zorka Pharma
Глимепирид (Glimepiride)
35	Aмарил табл. 1, 2, 3, 6 мг № 30	Hoechst
Глипизид (Glipizidum)
36	Антидиаб табл. 5 мг	KRKA
37	Глибенез табл. 5 мг	Pfizer
38	Глипизид табл. 5 мг № 100; 500; 10 мл № 100; 500	Mylan pharmaceutical
39	Глюкотрол табл. 5 мг, 10 мг	Pfizer
40	Минидиаб табл. 5 мг № 30	Lechiva
41	Минидиаб табл. 5 мг № 30	Pharm. & Upjohn
Гликвидон (Gligvidonum)
42	Глюренорм табл. 0,03 г № 60; 120	Boehringer Ing.
Kарбутамид (Carbutamide)
43	Букарбан табл. 0,5 г № 50	Chinoin
44	Оранил табл. 0,5 г	Berlin-Chemie
Метформин (Metforminum)
45	Гликон табл. 500 мг № 100; 500	ICN Canada
46	Глюкофаг ретард 0,85 г; 0,5 г	Lipha
47	Метфорал 500 табл. п/о 0,5 г	Menarini
49	Метфорал 850 табл. п/о 0,85 г	Menarini
50	Метформин табл. 0,5 г № 30	Polfa Kutno
51	Сиофор табл. 0,5 г № 30; 60; 120; 0,85 г № 30; 60; 120	Berlin-Chemie
Толбутамид (Tolbutamide)
52	Орабет табл. 0,5 г	Berlin-Chemie
53	Дирастан табл. 0,25 г № 50; 0,5 г № 50	Slovakofarma
Толазамид (Tolazamide)
54	Толиназе табл. 0,25 г	Pharm. & Upjohn
Хлорпропамид (Chlorpropamide)
55	Апо-хлорпропамид табл. 0,1 г; 0,25 г	Apotex
56	Хлорпропамид табл. 250 мг № 60	Polfa

При этом лидирующие позиции в данном ассортименте занимают производные сульфонилмочевины - препараты II поколения (глибенкламид, глипизид, гликвидон, гликлазид), что имеет большое влияние на формирование ассортимента антидиабетических пероральных препаратов на фармацевтическом рынке.

В странах ближнего зарубежья выпускаются такие препараты: глиформин (международное название - глибенкламид) табл. 2,5 мг - “Белвитамины” (Россия); бутамид (толбутамид) табл. 0,25 г № 30; № 50 и табл. 0,5 г № 30, № 50 - Олайнский ХФЗ (Латвия); глибенкламид табл. 5 мг № 50 - “Мосхимфармпрепараты” (Россия); глибенкламид табл. 5 мг № 50 - “Акрихин” (Россия); глибенкламид табл. 5 мг - Таллиннский ФЗ (Эстония); глиформин (метформин) табл. 250 мг № 100 - “Акрихин”, “Фармакон” (Россия); глюренорм (гликвидон) табл. 30 мг - “Мосхимфармпрепараты”.

На фабриках и фармацевтических заводах налажено производство препаратов: глибенкламид табл. 5 мг № 50 - “Здоровье”; глюренорм (гликвидон) табл. 0,03 г № 10; № 50 - “Днепромед”; изодибут табл. 0,5 г № 50; пор. 1; 2 кг - “Фармак”; изодибут табл. 0,5 г № 10; № 50 - “Монфарм”; хлорпропамид пор. 20 кг; табл. 0,25 г № 50 - “Здоровье”; глибамид (глибенкламид) табл. 5 мг № 30 - “Технолог”.

Исследование рынка предложений гипогликемических пероральных препаратов по состоянию на май 1999 года проводилось на основе данных прайс-листов, опубликованных в блоке журнала “Провизор” с использованием аналитической системы “Архивы Доктора Прайса II” , а также еженедельника “Аптека”, “Фарм-бюллетеня”, “Инфофарма”. На рынке предлагаемых около 28 торговых наименований препаратов, преимущественно импортного производства (таблица № 2). Рассчитанная доля импортных препаратов с учетом торговых наименований и форм выпуска составляет 86,11%, а отечественных - 13,89%. При этом в ассортименте импортных лекарственных средств доля препаратов, произведенных в странах ближнего зарубежья (Россия, Латвия) незначительна и составит около 9,68%. Анализ прелагаемого ассортимента с позиции международных названий препаратов показал, что как в импортной, так и в отечественной номенклатуре наибольшая доля приходится на глибенкламид (по 49,97% и 40% соответственно). (схемы № 2а, 2б).

Схема 2а. Пероральные гипогликемические препараты импортного производства

Схема 2б. Отечественные гипогликемические препараты

Из препаратов отечественного производства предлагались также изодибут и хлорпропамид, кстати, не представленные среди импортных препаратов вообще, и гликвидон. Ассортимент импортных противодиабетических препаратов перорального применения отличается большим разнообразием: представлены препараты 10 международных наименований, 2 из которых дублировались с номенклатурой препаратов отечественного производства (глибенкламид, гликвидон).

Анализ предложений по торговым наименованиям и с учетом форм выпуска позволил ранжировать препараты следующим образом:

	25 и более предложений (глибенкламид табл. 5 мг № 50 “Здоровье”; букарбан табл. 0,5 г № 50 “Chinoin”; адебит табл. 0,05 г № 40 “Сhinoin”;
	от 15 до 24 предложений (бутамид табл. 0,5 г № 30 “Олайнский ХФЗ”; глюкобай табл. 0,05 г № 30 - “Bayer”; глюренорм табл. 0,003 г № 60 “Boehringer Ind.”; изодибут табл 0,5 № 50 “Фармак”; манинил табл. 1,75 № 120 “Berlin-Chemie”; сифор табл. 0,85 г № 60 “Berlin-Chemie”);
	от 5 до 14 предложений (бетаназ табл. 5 мг № 100 “Cadila Healthare”; бутамид табл. 0,25 г № 50 “Олайнский ХФЗ”; гилемал табл. 5 мг № 30 “Chinoin” и т. д.);
	от 4 и менее предложений (глибамид табл. 5 мг № 30 “Технолог”; глибен табл. 5 мг № 20 “Eipico”; глибенкламид AWD табл. 5 мг № 120 “AWD” амарил “Hoechst” табл. 2 мл № 30 и т. д.).

Следует отметить, что наибольшее количество предложений приходится на глибенкламид табл. 5 мг № 50 “Здоровье”, что составляет около 9,56% от общего количества предложений по исследуемой номенклатуре и 56,00% от количества предложений по отечественным препаратам. Доля составляет 82,94% от общего количества предложений, а по отечественным - 17,06%, что объясняется существенным преобладанием импортных препаратов над отечественным ассортиментом (почти в 4,2 раза).

Исследование предложений по препаратам в зависимости от их международного наименования показало, что лидером является глибенкламид. Доля предложений, приходящихся на данный препарат, выпускаемый различными производителями составляет около 35% от всех предложений на рынке (схема № 3). Затем следуют толбутамид, метформин и акарбоза. Наименьшая доля предложений приходится на хлорпропамид и гликлазид (0,35% и 1,70% соответственно).

Таблица № 2. Анализ предлагаемого ассортимента противодиабетических пероральных препаратов в мае 1999 года

№ п/п	Торговое название, форма выпуска препарата	Фирма- произво дитель	Kол-во предло жений.	Ср. цена, грн.	Разброс цен	Цены, грн.		Индекс цен
						min	max
1	Адебит таб. 0,05 г № 40	Chinoin	21	5,68	5,34	2,00	7,34	3,67
2	Амарил табл. 2 мг № 30	Hoechst	4	36,52	4,64	34,46	39,10	1,14
3	Амарил табл. 3 мг № 30	Hoechst	4	50,08	3,38	48,75	52,13	1,07
4	Бетаназ табл. 5 мг № 100	Cadila Healthcare	7	3,18	0,66	2,74	3,40	1,24
5	Букарбан табл. 0,5 г № 50	Chinoin	25	7,68	4,88	4,43	9,31	2,10
6	Бутамид табл. 0,25 г № 50	Олайнский ХФЗ	14	2,22	1,62	1,60	3,22	2,01
7	Бутамид табл. 0,5 г № 30	Олайнский ХФЗ	15	2,56	2,50	1,86	4,36	2,34
8	Гилемал табл. 5 мг № 30	Chinoin	5	1,41	0,36	1,24	1,60	1,29
9	Глибамид табл. 5 мг № 30	CTS	3	2,15	0,14	2,06	2,20	1,07
10	Глибамид табл. 5 мг № 30	Технолог	4	2,13	0,15	2,06	2,21	1,07
11	Глибен табл. 5 мг № 20	Eipico	1	1,72	-	-	-	-
12	Глибенкламид AWD табл. 5 мг № 120	AWD	1	6,23	-	-	-	-
13	Глибенкламид 5 мг № 50	Здоровье	28	0,78	0,27	0,70	0,97	1,39
14	Глибенкламид 5 мг № 50	Мосхим фармпрепарат	2	0,85	0,09	0,80	0,89	1,11
15	Глибенкламид табл. 5 мг № 120	Asta Medica	1	6,40	-	-	-	-
16	Глюкобай таб. 0,05 г № 30	Bayer	18	18,70	5,72	17,70	23,42	1,32
17	Глюкобай таб. 0,1 г № 30	Bayer	9	28,30	9,93	24,02	33,95	1,41
18	Глюкобене табл. 3,5 мг № 30	Lugwig Merckle	2	3,33	0,32	3,17	3,49	1,10
19	Глюкобене табл. 3,5 мг № 120	Lugwig Merckle	3	6,91	0,02	6,90	6,92	1,00
20	Глюренорм табл. 0,03 г № 60	Boehringer Ing.	16	21,01	14,5	10,00	24,50	2,45
21	Глюренорм табл. 0,03 г № 50	Днепромед	1	10,61	-	-	-	-
22	Даонил табл. 5 мг № 50 фл.	Hoechst	5	2,59	1,36	1,70	3,06	1,80
23	Диабетон табл. 0,08 г № 60	Servier	5	31,42	2,30	30,59	32,89	1,08
24	Дирастан табл. 0,5 г № 50	Slovakofarma	2	4,62	2,55	3,34	5,89	1,76
25	Изодибут табл. 0,5 г № 50	Фармак	16	3,62	0,52	3,23	3,75	1,16
26	Манил табл. 5 мг № 40	Elegant India	3	1,58	0,43	1,50	1,93	1,29
27	Манил табл. 5 мг № 400	Elegant India	1	15,10	-	-	-	-
28	Манинил табл. 1,75 мг № 120	Berlin-Chemie	15	4,99	1,67	4,07	5,74	1,41
29	Манинил табл. 3,5 мг № 120	Berlin-Chemie	8	8,01	2,45	6,53	8,98	1,38
30	Манинил 5 табл. 5 мг № 120	Berlin-Chemie	11	7,13	1,70	6,52	8,22	1,26
31	Метформин табл. 0,5 г № 30	Polfa Kutno	4	8,32	1,68	7,52	9,20	1,22
32	Минидиаб табл. 5 мг № 30	Lechiva	4	13,04	8,98	8,73	17,71	2,03
33	Минидиаб табл. 5 мг № 30	Pharm. & Upjohn	11	14,57	12,80	5,91	18,71	3,17
34	Сиофор табл. 0,5 г № 60	Berlin-Chemie	10	16,30	3,07	15,16	18,23	1,20
35	Сиофор табл. 0,85 г № 60	Berlin-Chemie	17	19,81	4,51	18,18	22,69	1,25
36	Хлорпропамид табл. 0,25 мг № 50	Здоровье	1	0,50	-	-	-	-

Схема 3. Исследование предложений по препаратам в соответствии с международными наименованиями

Что касается цен на рынке гипогликемических пероральных препаратов, то следует указать, что разброс цен по импортным препаратам из стран дальнего зарубежья больше в сравнении с отечественным (таблица № 2). В качестве сравнения может быть глибенкламид отечественного и импортного производства в табл. по 5 мг № 30; № 50 (таблица № 3).

Как видно из таблицы, разброс цен на глибенкламид табл. 5 мг № 30 импортного производства в 1,67 раз больше, чем на отечественный и выпущенный в России, а по глибенкламиду табл. 5 мг № 50 - почти 7,6 раз. Необходимо отметить, что проведение анализа осложнялось большим разнообразием форм выпуска препаратов, которые трудно рассматривать как тождественные объекты сравнения.

В заключение следует указать, что основной целью представленного анализа была качественная оценка существующей на данный момент номенклатуры антидиабетических препаратов перорального применения с позиции международных наименований, производителей, цен, предложений и т. д. Так как гипогликемические препараты характеризуются динамичностью развития и потребность в них будет прогрессирующе возрастать, следовательно, рынок этих препаратов будет постоянно изменяться. Поэтому вопрос о состоянии противодиабетических пероральных препаратов на фармацевтическом рынке не потеряет своей актуальности.

Литература

1. Бриндак О. И., Черных В. П., Черных В. Ф., Бездетко А. А. Сахарный диабет.- Х.: Прапор, 1994.- 128 c.
2. В помощь профессиональному тренингу. Диабет у пожилых и престарелых// Медикал Маркет.- 1994.- № 16.- 26 с.
3. Глюренорм®”//Медикал Маркет.- 1995.- № 20.- С 2–3.
4. Диабетон®” Новые препараты//Медикал Маркет.- 1994.- № 16.- С 92–93.
5. Липсон В. В., Полторак В. В., Горбенко Н. И. Современное средство для лечения сахарного диабета типа II: достижения и перспективы поиска (обзор)//Хим. фармацевтический журнал.- 1997.- № 11.- С. 5–9.
6. Михаляк Я. Метформин - бигуанид по выбору//Провизор.- 1998.- № 7.- 53 с.
7. Общественность и профессионалы недостаточно информированы о возможностях борьбы с диабетом//Провизор.- 1998.- № 7.- С. 41.
8. Помощь больным сахарным диабетом//Провизор.- 1998.- № 7.- С. 42–43.
9. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник.- М.: АстраФармСервис, 1997.- 1504 с.
10. Хассельблатт А. Сахарный диабет//Провизор.- 1998.- № 7.- С. 48–50.
11. Учебное пособие “Справочник фармакология в схемах и таблицах”/ под ред. Дроговоз С. М., Рыженко И. М, Деримедведь Л. В и др.). - Харьков,
12. Фарминдекс’97.- Лекарственные препараты.- НПП “Морион ЛТД”, 1997.- 1030 с.
13. J. Briers (Servier International) Диабетон - всестороннее сосудистое лечение сахарного диабета//Медикал Маркет - 1995.- № 20.- С. 6–8.